4-hüdroksüisoftaalhappe valuvaigistav ja palavikuvastane toime

4-HÜDROKSÜISOFTALIOHAPEon Kolbe-Schmitti reaktsiooni salitsüülhappe valmistamise kõrvalsaadus ja on leitud, et see on'pruuni tolmu' peamine koostisosa; salitsüülhappe puhastamise sublimatsiooniprotsessi jäägid1 •'pruuni tolmu' tüüpilise proovi analüüs; näitas, et see sisaldab 10 protsenti salitsüülhapet, 82 protsenti 4-hüdroksüisoftaalhapet ja 3 protsenti 2-hüdroksüisoftaalhapet koos mõne anorgaanilise ainega.

Sellest allikast on seega potentsiaalselt saadaval märkimisväärne kogus 4-hüdroksüisoftaalhapet, mille keemiat uuritakse Kolbe-Schmitti reaktsiooni uurimisprogrammi raames keemiauuringute laboris•. Arvestades selle struktuurset sarnasust salitsüülhappega, tehti keemiauuringute laboris ettepanek, et 4-hüdroksüisoftaalhappel võivad samuti olla sarnased farmakoloogilised omadused. Vastavalt sellele algatati 1954. aasta veebruaris Ware'is farmakoloogiline uurimine ja kuna tulemused olid soodsad, viidi läbi ka biokeemilised uuringud.

Esialgsetes katsetes manustati ravimeid intraperitoneaalselt, aspiriini ja ftaalhappe derivaate suspendeeriti 5-protsendilises kummiaraabikas. Valuvaigistitestides kasutati Greeni, Youngi ja Godfrey3 analgesiomeetri lihtsustatud vormi, mis mõõdab vastuseid sabaotsale avaldatava surve järgi, mis on vajalik noorelt rotilt kriuksumiseks. See meetod näitas, et 4-hüdroksüisoftaalhappel on kahtlemata valuvaigistavad omadused, mille keskmine efektiivne annus on 303 (piirid 261-353) mgm. kgm kohta. Võrdluskatsetes näitas see 4,1 (piirid 3,2-5,5) protsenti kodeiini aktiivsusest. Noorte rottide keskmine surmav annus (LD50) oli 1071 (piirid 968–1185) mgm. kgm kohta ja annus 600 mgm. kgm kohta. talusid kõik kaheksakümmend seitse rotti, kes selle said. 4-hüdroksüisoftaalhappe LD50 võrdlus vastavate avaldatud kodeiini näitajatega4 näitab, et sellel on umbes 10 protsenti kodeiini toksilisusest. Võrreldes 4-hüdroksüisoftaalhappega oli aspiriin nii toksilisem kui ka vähem efektiivne. LD50 oli 541 (piirid 485-603) mgm. kgm kohta ja annus 300 mgm. kgm kohta, mida kõik rotid talusid, ei avaldanud valuvaigistavat toimet, kuigi suuremad annused näisid seda olevat. Palavikuvastase toime võrdlustestides küülikutel leiti, et 4-hüdroksüisoftaalhape oli umbes sama tõhus kui aspiriin Proteus vulgarise pürogeeni preparaadi põhjustatud palaviku vastu võitlemisel.

Kuna 4-hüdroksüisoftaalhappel tõotas olla aspiriiniga sarnane, kuid sellest suurem kliiniline väärtus, viidi läbi kroonilise toksilisuse test, manustades ravimit 0,5% ja 1,0% toidus hiirtele. neliteist nädalat. Selles katses oli selle toksilisus väga madal, samas suurusjärgus kui võrdluseks kasutatud aspiriinil. Valuvaigistitestid tehti ka 2-hüdroksüisoftaal-, ftaal-, tereftaal- ja isoftaalhappega. 2-hüdroksühape oli ligikaudu võrdne 4-hüdroksühappega, samas kui asendamata happed näitasid kerget aktiivsust.

Esialgsed uuringud 4-hüdroksüisoftaalhappe eritumise kohta rottide poolt näitasid, et 24 tunni jooksul. umbes 40 protsenti 10 mg-st. mao sondi kaudu manustatud annus eritus muutumatul kujul uriiniga ja umbes 25% röstitud kujul. Hindamismeetodi aluseks oli punakaslilla värvus, mis tekkis, kui happel lastakse reageerida raudnitraadiga. Happeline hüdrolüüs ei suurendanud vaba 4-hüdroksüisoftaalhappe kogust, mis viitab teatud konjugeeritud vormide puudumisele uriinis, samas kui muude võimalike metaboliitide, nagu salitsüül-, p-hüdroksübensoe- ja gentisiinhape, puudumist demonstreeriti paberi abil. elektroforees. Kliinilised uuringud nende leidude võimalike terapeutiliste rakenduste uurimiseks on käimas.